Клеточная коммуникация, эпигенетика, Альцгеймер, стволовые клетки, ВИЧ и продолжительность жизни — вот что интересует биологов сегодня

С помощью экспертов «Газета.Ru» разбирается с направлениями биологических исследований, которые попали в десятку «переднего края исследований» (front research), выбранных медиакомпанией Thomas Reuters в 2013 году.

1. Бета-2-адренорецепторы, сопряженные с G-белками человека / Human beta(2) adrenergic G-protein-coupled receptors (GPCRs)

В 2012 году американские ученые Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка стали лауреатами Нобелевской премии по химии за исследования рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR). Это большое семейство трансмембранных рецепторов, белковая спираль которых изгибается напродобие змеи и семикратно пересекает клеточную мембрану. Отсюда другие их названия — семиспиральные рецепторы или серпентины. Эти рецепторы вездесущи — они связываются с большим количеством самых разнообразных молекул. GPCR передают сигналы извне клетки внутрь.

Активация GPCR через связанные с ними G-белки (сигнальные белки-посредники) запускает в клетке каскады важнейших биохимических реакций.

Это важнейшие участники межклеточных коммуникаций, они обеспечивают работу органов чувств — зрения, обоняния, вкуса — и ответ на гормоны и нейромедиаторы, а также служат мишенью для действия лекарственных веществ и поэтому чрезвычайно интересуют фармакологов.

«На нобелевку перестали надеяться»

Ученик лауреата Нобелевской премии по химии Роберта Лефковица Рауль Гайнетдинов в интервью «Газете.Ru» поделился воспоминаниями о работе с... →

Лефковиц начал изучать эти белки в 1970 году, а в 1984-м Кобилка пришел в его лабораторию в Университете Дьюка в Дареме и вскоре клонировал ген бета-2-адренорецептора. Ему же позднее удалось подробно изучить структуру бета-2-адренорецептора путем рентгеновской кристаллографии и описать его работу. Потом выяснилось, что по такой же модели работают и другие GPCR, которых сейчас известно уже около 1000.

«GPCRs являются очень популярной мишенью для фармакологов и

до 40% всех существующих лекарственных средств на сегодня в той или иной степени действуют через эти рецепторы»,
— рассказал «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов — ведущий исследователь (Senior Researcher) в департаменте нейронаук и технологий мозга Итальянского института технологий (Генуя) и Adjunct Associate Professor в Университете Дьюка (США).

2. Метилирование ДНК и «теряющаяся наследственность» / DNA methylation analysis and missing heritability

Метилирование — это химическая модификация молекулы ДНК, не связанная с изменением последовательности нуклеотидов. Метильные группы СH3 «навешиваются» на молекулу ДНК, присоединяясь к цитозину (одному из четырех нуклеотидов). Как и другие процессы, не затрагивающие содержание наследственной информации, метилирование ДНК относят к эпигенетическим процессам (то есть происходящим «вокруг генома»). Однако эти процессы играют большую роль в экспрессии генов,

метилирование — важнейший механизм генной регуляции, оно может заблокировать работу гена, если это не нужно в данное время в данной клетке.

Эпигенетические изменения сохраняются при нескольких клеточных делениях и при формировании половых клеток (мейозе) могут передаваться следующим поколениям. При этом наследуются не изменения в строении генов, а изменения в экспрессии генов. Таким образом,

эпигенетика обеспечивает возможность негеномного наследования, что служит предметом активного изучения.

Близнецы запутали генетику

Однояйцевые близнецы оказались роднее друг другу и в тех признаках, что по определению не определяются генами. Метилирование ДНК – один из... →

Например, было показано, что диабет II типа, развивающийся у мужчин из-за неправильного питания и ожирения, может сказываться на их половых клетках и в итоге повышает риск развития диабета у их потомства. И это не «наследование приобретенных признаков» по Ламарку, а эпигенетика.

Та же эпигенетика объясняет и другое явление. Оказывается, условия жизни в детстве запоминаются на уровне ДНК, так как изменяется профиль метилирования и, следовательно, уровень экспрессии разных генов. Особенно большие различия наблюдались при сравнении людей с «очень трудным» и «очень благополучным» детством.

Как объяснила «Газете.Ru» доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории физиологии и генетики поведения биологического факультета МГУ Инга Полетаева, только эпигенетикой можно объяснить результаты разных экспериментов, когда какие-то признаки вдруг возникают во втором поколении мышей и крыс, если воздействию подвергались их бабушки и дедушки. Например, внуки крыс, которых «подсаживали» на морфин, демонстрируют повышенное пристрастие к нему, внуки других крыс, которых подвергали стрессу, оказываются особенно чувствительными к последнему и т.д.

«Концепция «missing heritability», которую можно перевести как «упущенная наследственность», довольно нова, — сказал «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. — Дело в том, что в последние годы появилась возможность проводить полногеномный ассоциативный анализ (Genome-Wide Association Studies, GWAS) у большого количества пациентов с целью идентификации связи между определенными мутациями или полиморфизмами в генах с конкретным заболеваниями. Очень часто эти исследования приводят к идентификации нескольких генетических вариантов, которые, однако, могут ассоциироваться с заболеванием только у небольшой части пациентов. Так вот, предполагается, что есть какие-то генетические механизмы «missing heritability», ответственные за проявления заболевания у большинства пациентов. В этом отношении очень привлекательны эпигенетические процессы. Одним из таких наиболее интересных механизмов является метилирование ДНК, и большое количество работ в последнее время посвящено анализу метилирования ДНК у пациентов с разнообразными заболеваниями».

3. Токсичные олигомеры бета-амилоидного белка в болезни Альцгеймера / Toxicity of amyloid beta (Aβ) oligomers in Alzheimer's Disease

Безусловно, в связи со старением населения борьба с болезнью Альцгеймера все более актуальна. Изначально причиной этой разновидности старческой деменции считалось накопление в мозге бета-амилоидного белка, который в виде больших агрегатов образует нерастворимые бляшки в нейронах, от чего последние погибают. Но исследования последних лет выявляют более сложные механизмы патологии. Ученые пытаются объяснить тот факт, что болезнь начинает развиваться еще до появления бляшек в нейронах.

В последние годы открыли токсический эффект небольших олигомеров бета-амилоида.

Было показано, что они активируют фермент AMPK (аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназу), что приводит к повреждению синапсов, потере дентритных шипиков. Эти же олигомеры могут приводить и к форфорилированию другого участника патологического процесса — тау-белка, который начинает образовывать клубки, разрушающие контакты между нейронами.

4. Дифференцировка и функционирование фолликулярных CD4 T-клеток-хелперов / Differentiation and function of follicular helper CD4 T cells (TFH)

Эти клетки — важнейшее звено иммунной системы. Главная задача Т-лимфоцитов типа CD4, или Т-хелперов— усиление адаптивного иммунного ответа. Они активируют другие иммунные клетки (Т-киллеры, В-лимфоциты, моноциты и др.) посредством того, что представляют (презентируют) им антигены — чужеродные белки. Для этой цели на поверхности Т-хелперов присутствует молекула CD4. Кроме того CD4 Т-клетки выделяют вещества-цитокины, например, интерферон-гамма.

Фолликулярные CD4 Т-хелперы направлены исключительно на помощь B-лимфоцитам, обеспечивая адаптивный иммунный ответ и создавая иммунологическую память. Это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген, с которым у организма был предварительный контакт.

Их дифференцировка и функционирование обеспечивается экспрессией основного регулятора — фактора транскрипции Bcl6.

5. Комплекс убиквитина и активация нуклеарного фактора κB (NF-κB) / Linear ubiquitin chain assembly complex and activation of nuclear factor-κB (NF-κB)

Страшное слово «убиквитин» обозначает белок, который служит «черной меткой» для других белков: если к ним присоединяется помеченная таким образом молекула, они отправляются на утилизацию. В 2004 году за открытие убиквитин-опосредованного расщепления белков Нобелевскими лауреатами по химии стали два израильских ученых — Аарон Чихановер и Авраам Гершко, а также американец Ирвин Роуз.

Надо сказать, что убиквитиновая метка не всегда «черная», такую роль выполняет только одна из форм убиквитина.

Но может быть и наоборот — тот же убиквитин регулирует активность сигнальных путей в клетке и, следовательно, участвует в жизненно важных процессах.

Ученые обнаружили, что иногда смертельная «черная метка» продлевает жизнь: утилизация даже чуть-чуть измененных белков идет на пользу организму. Оказалось, что содержание убиквитина повышается при голодании.

Ядерный фактор NF-κB — это фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение его регуляции приводит к разным патологиям, в том числе воспалению и раковому перерождению клетки.

6. Стволовые клетки кишечника, экспрессирующие Lgr5-рецептор / Lgr5 receptor-expressing intestinal stem cells

Стволовые клетки были обнаружены во внутренней стенке кишечника не так давно. «Lgr5 рецептор (Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5) относится к семейству GPCRs и очень интересен тем, что почти исключительно экспрессируется в стволовых клетках, в частности обнаруженных в кишечнике, — объясняет «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. —

Таким образом Lgr5 рецептор практически является маркером стволовых клеток и служит для идентификации этих клеток.

Функция Lgr5 рецептора на сегодня не совсем ясна, но предполагается что активация этого рецептора может обладать противораковой активностью».

Онкологи получили данные, что этот маркер можно использовать и в поисках потенциально злокачественных клеток, из которых может развиться раковая опухоль кишечника. Таким образом, подтверждается теория, что большая часть злокачественных опухолей формируется именно из стволовых клеток.

7. ТЕТ-мутации, редукция 5-гидроксиметилцитозина и злокачественные опухоли / TET mutations, reduction of 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), and malignancy

Многие гематологические онкологии, например, лейкемии, характеризуются мутациями в гене ТЕТ, которые снижают активность фермента 5-гидроксиметилцитозина. Специалисты рассматривают этот ген как мишень для противораковой терапии.

8. Белки Vpu и Vpx вируса ВИЧ-1 и повреждающие их факторы SAMHD1 и BST-2/тетерин / HIV-1 Vpu and Vpx proteins and restriction factors SAMHD1 and BST -2/Tetherin

Vpu и Vpx — это белки оболочки вируса ВИЧ, они обеспечивают его способность инфицировать клетки и производить новые копии вируса. Причем белок Vpu выполняет эту функцию у вируса ВИЧ-1, а белок Vpx — у вируса ВИЧ-2. Тетерин вырабатывается клетками стромы костного мозга под действием интерферона, это ограничитель, который не дает новым копиям вируса покидать инфицированные клетки. Вирус создал защитный механизм против тетерина — это белок Vpu (Vpx). Очевидно, исследования в этой области направлены на поиск эффективной противовирусной терапии.

9. Ингибирование сигнального пути TOR увеличивает продолжительность жизни / Inhibition of TO R (Target Of Rapamycin) signaling, increased lifespan, and diseases of aging

Механизм пользы красного вина

Результаты масштабного исследования, которое позволило окончательно установить пользу употребления умеренного количества красного вина, в канун... →

«Бeлок mammalian target of rapamycin (mTOR) является ключевой киназой, вовлеченной в различные механизмы внутриклеточной передачи, и отвечает за многие процессы клеточного цикла, белковый синтез и механизмы траскрипции, — объясняет «Газете.Ru» Рауль Гайнетдинов. — mTOR интегрирует сигнальные процессы, вызываемые инсулином, факторами роста, различными аминокислотами и является сенсором питательных веществ, кислорода и уровня энергии в клетке в целом. Предполагается, что эти механизмы нарушены при старости, диабете, ожирении, болезни Альцгеймера, депрессии и некоторых формах рака.

В частности, считается, что ингибиторы mTOR могут увеличивать продолжительность жизни, и ряд фармацевтических компаний разрабатывает новые ингибиторы mTOR для лечения болезни Альцгеймера и других возрастных заболеваний».

«Киназа TOR играет существенную роль в регуляции роста и деления клеток в ответ на наличие в пищи достаточного количества аминокиcлот, — сказал «Газете.Ru» Алексей Москалев, Институт биологии Коми НЦ УрО РАН, лаборатория старения и продолжительности жизни МИФИ. — Исследования на модельных животных показали, что подавление активности данного гена способно приводить к замедлению старения.

В наших экспериментах мы одними из первых показали, что ингибитор TOR киназы рапамицин продлевает жизнь дрозофилам.

Американские исследования под руководством Ричарда Миллера выявили, что ингибирование TOR под действием фармакологического препарата рапамицина выраженно увеличивало максимальную и среднюю продолжительность жизни у мышей. Таким образом, TOR является перспективной фармакологической мишенью для борьбы с различными возраст-зависимыми патологиями».

10. Митохондриальные сиртуины и регуляция метаболизма / Mitochondrial sirtuins and regulation of metabolism

«Семейство белков сиртуинов играет роль в стресс-ответе клеток всех многоклеточных животных, — комментирует «Газете.Ru» Алексей Москалев. — Сиртуины индуцируются при действии оксидативного стресса, радиации, повреждении ДНК. Некоторое время назад было предпринято большое количество исследований влияния на продолжительность жизни потенциального активатора сиртуина 2 резвератрола.

Однако оказалось, что данное соединение не продлевает максимальную продолжительность жизни (не замедляет старение) ни нематодам, ни дрозофилам, ни мышам.

Поэтому перспективность сиртуинов в качестве фармакологических мишеней для противодействия нашему старению является дискуссионной».